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一克帝国英雄传2承接一克帝国英雄传漫画剧情，是第一部的正统续作，一克帝国一统十四州后，来自四方的威胁仍未解除，大正皇王思北一声令下开启了十四州外异域地区的东伐西讨、南征北战，以及探秘发现未知区域及其他国度的奇幻旅程（根据小说一克帝国异域志内容改编而成）。

原本中医系毕业的张机，因为中医不容乐观的就业情势，于是打算转行“更有前途”的西医。然而某天他回家后，发现家中多了位不速之客——医仙【岐伯】。岐伯以“因为你是张机（张仲景）”为理由，将“重振中医”交给了张机。 为了让张机可以胜任“重振中医”的重任，岐伯遣药灵亲自教导张机中药的配伍使用，并将一本可以与药灵订立契约的《玉函本草集》交由张机，同时让人参【任弦】作为张机的帮助与监督者。

为房租和水电费发愁的大学老师王某，碰到了奉旨下凡普渡人间、化名“管音”的观音，阴差阳错之下帮助观音化解心魔。王某为何能弱化心魔，成了观音的心结，能弱化心魔的王某，却不知何时心中悄悄滋养起心魔……面对人间界的炼狱景象，神仙是否能帮助人类，而人类的“心魔”又因何而来，王某等人的命途又将被牵引何处？

刚毕业的没白活在MY传媒找到了人生的第一份工作；从此，他开始了自己的奋斗人生。

公益律师卢卡调查案件时，意外卷入天使与恶魔的争斗，结识了隐藏起恶魔身份的阿尔伯特，经过相处，两人感情进展迅速，就在此时，卢卡发现阿尔伯特的真实身份，他似乎还与一直在人类世界制造灾难的神秘组织有很深的牵扯，卢卡陷入了茫然之中……

公爵家的千金小姐莉莉，大婚前夜却撞破了未婚夫王子与姐姐私通，被二人喂下毒药，丢进荒郊。命悬一线时，被戴着面具的怪物所救，怪物自称王储艾萨克，中了一种月圆之夜会变身嗜血怪物的诅咒，只有莉莉的血能缓解。艾萨克承诺帮莉莉复仇，作为交换，莉莉需要嫁给自己，并帮他寻找解决诅咒的方法……